对话复宏汉霖许圣昌 | 从FDA发布CRL频率升高看新药上市审批中的CMC问题

今年，由于CMC问题在FDA那边碰了钉子的生物药多了起来。10月，特应性皮炎新药Lebrikizumab的上市申请遭到FDA拒绝，FDA向其发送了完整回复函（CRL），FDA在其中解释，主要是因为在检查中发现了第三方合同生产组织的问题。

这并非孤例。今年4月，礼来IL-23p19单抗mirikizumab同样因生产制造过程中存在的问题遭到FDA拒绝。不过，这种拒绝并非意味着无法上市，在延期6个月后，这款药物于近日获得了FDA批准。

完整回复函（CRL）指的是什么？这要从药品的上市环节说起。一款药物若想要在美国上市销售，必须通过FDA的批准。当申办者向FDA递交了一款新药的上市申请（NDA或BLA），一个由医生、化学家、统计学家、微生物学家、药理学家和其他专家组成的FDA审查小组就会评估其提交的研究是否表明该药物针对拟议用途是安全有效的，并寻找其中可能存在的问题。

当申办方所递交的资料不足以支持这款新药上市时，FDA将会发出完整回复函（Complete Response Letters，CRL），要求申办方补充额外的资料或数据。CRL所涉及到的问题主要针对以下6种：1）化学，制造和控制（CMC）；2）说明书；3）临床试验；4）产品质量；5）药品管理；6）非临床缺陷。

2022年，美国FDA针对新药发布的CRL数量从2021年的18个增加到了20个。占到总审评结论的31%，达到近年来新高峰，而这一比例在2021年为23%[1]。并且，2023年以来，据不完全统计，FDA已经累计发出了38份CRL（包括创新药NDA/BLA、仿制药/生物类似药、新适应症、改良型新药）。其中因CMC问题而导致获批延期的产品数量达19款，并且大多发生在生物药上（15/19）。

2023年因CMC问题收到CRL的药物

来源：公开资料整理

那么，FDA发布CRL的数量增加，是否意味着监管力度的进一步加强？与化药相比，生物药收到CRL是否多与CMC问题相关？CDMO在这其中又扮演着什么样的角色？针对以上行业问题，医药魔方专访了复宏汉霖首席技术官（CTO）兼高级副总裁许圣昌博士。许博士在CMC方面有着资深的履历和全球视野，以下为笔者整理的主要采访内容，与各位读者共享。

许圣昌博士拥有普渡大学生化工程博士学位，俄亥俄州立大学生化工程硕士学位及台湾国立清华大学化学工程本科学位。许圣昌博士在医药行业拥有逾28年的管理及研发经验，指导并成功管理了超过25项以上的单抗和重组蛋白的技术转移、扩大规模和工艺验证活动，最大规模高达40,000升。许圣昌博士曾先后就职于长春金赛药业、辉大基因、复宏汉霖、皮里斯制药、夏尔制药、百时美施贵宝、MedImmune(现AstraZeneca)、Alexion（现AstraZeneca）等多家医药行业领先企业。他在工艺开发、生产、质量、控制、项目管理、生物产品国际注册申报、许可申请、临床到上市商业化及连续流生物制造技术都有着丰富的经验技术。

医药魔方：您能谈谈为何近两年制药企业收到CRL的频率升高这一现象吗？尤其是礼来这样的大药企，也免不了FDA一封封CRL的“轰炸”。仅在2022-2023年，礼来共收到过4封CRL，涉及阿尔兹海默病新药donanemab、PD-1单抗信迪利单抗、特应性皮炎新药Lebrikizumab以及IL-23p19单抗mirikizumab。

许圣昌：大样本数据在一定程度上更有参考意义，据统计[2]，在2000-2012年间的302份新分子实体新药申请中，有151份（50%）在首次提交后获得批准，222份（73.5%）最终获得了FDA批准。71款药物被延迟批准，也有80款新药最终未能获批。也就是说，即使在2000-2012年间，也有近一半新药的上市申请至少遭到过1次延期。

至于在第一个cycle就被延期的原因，主要包括：有效性缺陷（89款）、安全性缺陷（80款），CMC缺陷（19款）以及标签缺陷（6款）。这说明，相较于因安全性（53%）或有效性问题（59%）被延期，因CMC问题而遭到延期的新药占比还是比较低的（12.6%），也在一定程度上表明了CMC问题或许不是最终导致新药未能获批的主要原因。

来源：参考资料[2]

从FDA肩负的使命出发，他们既需要考虑临床未满足的需求，为美国人民找到可供使用药物的责任，也有对新药质量进行把关的责任，因此FDA会从中找到risk和benefit之间的平衡。对于那些尚无药物可治疗的疾病来说，对临床数据的审核更为关键，当一款新药过了“临床”团队这一关后，也意味着它已经经受住了上市审核流程中最严苛的考验。

至于近期接连出现因CMC问题导致新药获批延迟事件有所增加的问题。个人认为可能与三年新冠疫情导致大量case的积压有关。2022年以来，疫情管控逐渐放开，FDA的监管、工厂核查工作也慢慢走向正轨，在原有基数比较大的情况下，很可能导致近两年CMC问题的增多。

另一方面，受疫情影响，无论是中国还是美国企业，药品生产过程的监管、控制在客观上会受到一定限制。尤其是涉及到需要第三方（CXO）提供服务的业务，由于交通管控的限制，企业无法进行正常程序内的监管和核查，也会导致CMC问题的出现。当然 这也不能将责任归咎于第三方，这是大家普遍遇到的问题。

至于企业近年来接连收到CRL的案例确实引起了广泛的关注，这可以从上面提出的两点原因去剖析。同时，我们推测FDA在新冠后对各公司的质量管控存在不满意，或许也希望对后续的企业起到警醒作用。

医药魔方：您认为CRL的数量增加是否意味着FDA监管力度进一步加强的趋势？

许圣昌：我觉得至少有一些提醒是值得我们注意的：很多事情并不都是理所当然的。如今，中国药企争相出海，是不是说拿到了FDA的批文就意味着以后也一帆风顺了？其实不是这样的。

一款新药获批后，FDA还会每两年复查一次。可能新药申报时候不在重点审查范围内的细节，在后续的核查过程中会关注到。因此，并不表示说第一次通过核查了就意味着拿到了“免死金牌”。

医药魔方：相较于化药，生物药好像更容易因为CMC问题收到FDA的CRL，您觉得为什么会出现这样的现象？

许圣昌：大分子药相较于小分子药更容易出现CMC问题，这一点是非常有可能的。因为小分子具有清楚定义的化学结构。同一个分子，不同厂家生产，虽然在合成步数，产率方面有所差别，但是终产物一定是一致的。大分子生物药则不完全一致。

比如说复宏汉霖，在生物类似药领域积累了充分的经验和优势，接连推出了包括中国首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗）和中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优（曲妥珠单抗）在内的多款生物类似药产品。那么生物类似药为什么说是“类似”而不是identical呢？从生产过程来看，小分子是化学合成，而大分子比如抗体，则是产自哺乳动物细胞，初步产物来自多种物质的混合。上游产生的大分子通过纯化后，其结构本身还需要经过糖基化修饰，整个的生产和工艺流程都极为复杂。

来源：金玉良研

此外，生物药和小分子在生产过程的控制方面也有一定差别。化学药中使用的原料是化学品，配方是不变的，而生物药中使用的培养基是混合物，其中的水解物经常存在批间差距，而不同公司在控制方面也存在较大差异，有的比较成熟，有的还不够成熟。总的来说，CMC的差异虽然是可控的，但在一定程度上会有所波动。

来源：金玉良研

医药魔方：关于CMC问题，企业在公告中一般不会详细说明，您认为生物药生产过程中会有哪些方面的问题导致其收到CRL?

许圣昌：第一个方面，最可能产生的是微生物控制。尤其是在疫情管控期间，工厂停产，之后再次启动过程中，防范措施不到位就可能造成污染风险增加。

之前，相对其他方面，行业整体对CMC这一块的重视程度还是较弱一些，近些年这一现象似乎有所好转。在复宏汉霖，我们对CMC一直是给与高度重视的，也先后接受了包括欧盟和美国FDA在内的多次海外机构的核查，这两年的核查更为密集，其中微生物控制也是我们关注的重点之一，包括原液生产过程的 bioburden control （生物负荷）以及制剂生产过程的无菌控制和保证都是热点，也是最容易忽视和被挑战的地方。

另一个方面就是对第三方的审查。

医药魔方：也有一些企业披露，收到CRL的原因是由于第三方合同生产组织问题，在生物药生产过程中，第三方合同生产组织通常扮演一个什么样的角色？

许圣昌：CDMO通常有三种模式，第一种通常具有自己的专长，专注于某一领域。比如专注于服务CGT、基因治疗、ADC/XDC业务的CDMO公司。

有些Biotech公司有自己的能力，但是在早期阶段不想做重资产投入，可能找CDMO公司来帮忙生产。等到产品进入IND阶段，就会选择将产品或者公司卖给大公司。如果选择自己继续开发，他们可能会选择自己建厂。这个过程中，就会涉及到第二类CDMO公司，他们会帮小型Biotech将产品做到IND阶段或者中期临床阶段。目前中国大部分CDMO公司都属于这一类。

第三种模式就是像国外的大型CDMO公司，比如BI（勃林格殷格翰）、Lonza（龙沙）、三星生物。他们通常与大企业签一个长期，比如10年的供应协议，负责商业化产品的供货。

谈及第三方合同生产组织所扮演的角色。通常来说，不同的公司会根据业务的需要去寻找适合的CDMO公司。在第三种业务模式下，药企和CDMO之间的合作更为紧密，还有可能外派QA入驻厂区，直接介入生产的监管。至于第一种和第二种，主要还是有赖于CDMO方的项目管理，甲方企业受能力或资源的限制很难做好应该做的监管和审查。因此大多数CMC问题都是留到以后去解决的。不过，从近期国外大型药企的上市申请也因CDMO的问题收到FDA的拒绝来看，即使是第三种业务模式，仍然存在FDA不满意的地方。

医药魔方：企业通常会将哪些工作交给第三方合同生产组织来做呢？如果出现问题，这个责任将由谁来承担？

许圣昌：实际上，从细胞建库开始，到产品开发，甚至是你只有一个idea，大概一个sequence（序列），不是全部的sequence，只要把CDR（抗原互补决定区）的这段自己完成了，CDMO都可以把剩下的全部做完。包括帮你优化序列，对不同的序列在不同组织中的药效进行评估。之后帮助建库，开发生产流程。比较难的是在后期的时候还要做一些工艺的表征和验证，清洁验证，运输验证。尽管CDMO什么都可以帮你做，但是帮你做的每一部分都要受到监管方面的挑战。

FDA于2016年出台了指导原则Contract Manufacturing Arrangements for Drugs《药品委托生产安排：质量协议》主要讲了合同药品生产的各方如何使用质量协议来运行他们的生产活动，以确保符合CGMP。FDA后来也出台了一系列和第三方合同生产组织相关的指导原则。总的来说，FDA希望要让甲方意识到，虽然将工作交出去了，并不意味着off the hook，两方都要对药品的质量负责。但是最终来讲，甲方是真正要被问责的单位。

医药魔方：国内创新药出海潮已经成为了大趋势，不过从当下来看，百济（替雷利珠单抗）、君实（特瑞普利单抗）以及复宏汉霖（曲妥珠单抗生物类似药）已经经住了海外监管机构的考验，您认为中国企业会不会在这一方面做的更好，或者说栽跟头的概率也会更小一些？

许圣昌：至少我认为复宏汉霖做的还不错，我们做的还是比较扎实的。曲妥珠单抗已经在欧盟获批了，并且接受了FDA的上市许可前检查。今年美国FDA、PIC/S成员印尼、巴西也都陆续来现场核查过了。当然，我们一开始也经历了一个学习的过程，不过很快团队也都掌握了，也在审查中证明我们的CMC是经得住考验的。

参考资料：

1. https://pink.citeline.com/PS147548/US-FDAs-Use-Of-CRLs-Hit-A-High-Note-In-2022-One-Third-Of-Novel-Agent-Decisions-Were-Not-Approvals

2. doi:10.1001/jama.2013.282542

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