以前写过吉非替尼导致间质性肺炎的文章，今天门诊遇到一位男性病人，口服奥西替尼两个月，最近反复咳嗽并出现呼吸不畅，通过对前后CT片对比，病人肺部病灶有一定程度缩小，但肺部出现了磨玻璃样间质性改变，而他的咳嗽和呼吸不畅症状与此有关。从用药情况来看，大概率是靶向药所致，所以不得不建议病人暂停服用奥西替尼。
靶向治疗确实为不少病人带来生存的获益，相比较传统的放化疗，靶向治疗低毒、高效，服用方便，但靶向药有些不良反应却可能给病人带来极大的伤害。在所有不良反应中，有一种不良反应危害较大，那就是药物相关的间质性肺病（ILD）。
在某项奥西替尼的临床研究中，1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。在另外两项II期研究中，411名患者中有11名(2.7%)报告了间质性肺病或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。日本的一项真实世界研究纳入3578例接受二线或后线奥希替尼治疗患者，有245例为主治医生报告发生ILD（6.8%），接受首剂奥希替尼至出现ILD的中位时间为63天。
靶向药为何会出现间质性肺病？
关于靶向药引起间质性肺病的具体机制，目前还不是很明确。目前大多数观点认为，表皮生长因子(EGF)在维持气道上皮更新和修复中起重要作用，能抑制肺泡巨噬细胞的趋化性，从而调控炎性反应和免疫反应。无论是吉非替尼还是奥西替尼都是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，靶向药在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长。
肺癌病人由于肺部病灶存在，可能会同时有肺部感染的情况。当出现呼吸困难、咳嗽、发热等急性发作和/或不明原因加重的患者，要及时做肺部CT，排除间质性肺病可能。在查找原因期间，应暂停奥西替尼。临床上，医生倾向于在出现肺磨玻璃阴影（GGO）的时候就停止奥西替尼，否则如果出现严重间质性肺炎或纤维化，会使肺功能严重受损，而且不可逆转。如果确诊为间质性肺病，则应永久停用奥西替尼，并采取必要的治疗措施，比如吸氧、高剂量糖皮质类固醇激素、抗炎及平喘。绝大多数病人及时停服奥西替尼后，咳嗽、呼吸困难等症状会改善或缓解。
靶向治疗病人发生间质性肺病的高风险因素包括：既往长期吸烟病人；较差的体力状态(PS≥2)的病人；在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％；原有间质性肺炎；年龄≥55岁且伴有心脏疾病患者。
随着肺癌免疫治疗在临床的广泛应用，发现免疫治疗和靶向治疗部分毒性会叠加。日本真实世界研究发现，先前接受过纳武利尤单抗（O药）治疗的患者间质性肺病的风险明显升高，尤其O药停药后一个月内接受奥希替尼治疗的患者ILD发生率高达27.8%。而如果间隔半年后使用，间质性肺病的发生率与未接受免疫治疗差不多，所以，这也是临床医生需要关注的问题。