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与肺癌等其他癌症相比，恶性脑瘤虽然发生率相对较低，但因其肿瘤生长的位置及侵入式生长模式，其具有频繁复发、现代疗法效果有限、预后较差的特点。其中以发生在中枢神经系统内的胶质母细胞瘤（GBM）最为典型，其预后较差，中位生存期为12-15个月（尽管有各种形式的诊断后存活率）。对于胶质母细胞瘤，INC世界神经外科顾问团成员教授、加拿大SickKids儿童医院脑瘤研究中心主任、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编James T. Rutka教授曾有诸多前沿研究，本文则为大家盘点胶质母细胞瘤七大前沿治疗及Rutka教授关于胶质母细胞瘤的最新进展研究。

GBM定义

胶质母细胞瘤也可以称为Ⅳ级星形细胞瘤，该肿瘤生长迅速，恶性度高，主要位于大脑半球，也可发生在脑干、小脑半球或脊髓等。该肿瘤可通过大脑半球间的白质纤维素（胼胝体）直接蔓延至对侧大脑半球。胶质母细胞瘤是最常见的原发颅内肿瘤，也是恶性程度最高的胶质瘤之一。主要发病年龄为45-60岁，男性较女性发病率略高，儿童也可以发病，儿童多见于脑干。手术切除肿瘤后复发较快。其预后是脑胶质瘤中最差的一种。

好发部位

胶质母细胞瘤体积常较大，多起源于脑白质中，侵犯较大范围。大脑的前半部是好发部位，特别常见于额叶，颞叶次之，枕叶少见。肿瘤常侵犯几个脑叶。深部结构（特别是胼胝体）常被侵犯并成为肿瘤跨越中线的桥梁。当额、顶、枕叶的胶母细胞瘤经胼胝体侵犯及对侧大脑半球时，在冠状切面内肿瘤具有蝴蝶形的分布范围，这是这种肿瘤的特征。颞叶胶母细胞瘤常侵犯基底节。基底节和丘脑的胶母细胞瘤常经中间块侵入对侧丘脑，或经底丘脑和大脑脚侵入中脑。小脑的胶母细胞瘤少见。

影像表现

1. CT征象：平扫多表现为混杂密度影，肿瘤内部常见囊变、坏死的低密度区，亦可见斑块状高密度出血灶。肿瘤边缘模糊不清，瘤旁水肿明显，占位征象多比较严重。增强扫描一般呈不规则花环样强化，环壁厚薄不均。

2. MRI征象：平扫时，表现为信号不均匀、形态不规整、边缘欠清楚的长T1、长T2异常信号影。瘤旁水肿一般比较重，邻近脑室可见明显的受压变形及移位。肿瘤内灶性坏死和出血比较常见，增强扫描肿瘤多呈不规则花环样强化。

主要预后因素

大群体研究分析显示胶母中位生存期12-14个月，5年生存期患者约10%，但是个体因素还是差异性比较大（1个月至30年临床上都可见），因病因人因治疗而异。

主要预后因素如下：

1、脑干位置一般预后差

2、首次的安全全切肿瘤（尽可能）

3、年龄是显著的预后因素,越年轻一般预后越好

4、IDH突变型比IDH野生型预后较好

5、MGMT启动子甲基化患者，对化疗敏感性较高，有助提高预后

6、Ki-67增生指数高，预后不好

规范治疗方法

目前胶质母细胞瘤首先治疗手段是手术治疗，辅助以放化疗，手术切除程度是影响放化疗效果及生存期的最重要因素。如果是脑干胶母，手术难度极大，只有极丰富经验的医师才会建议病人手术。如果是多发胶母，肿瘤难以通过手术切除，只能做减压手术和放化疗为主。总之，具体的制定需要取决于肿瘤的情况和神经外科、神经肿瘤等学科专家的诊疗计划。

图自：frontiersin.org

GBM七大前沿治疗技术

1、靶向治疗：新型的靶向抑制剂，可以选择性地阻断从细胞膜乃至下游细胞信号转导通路上关键的效应分子，从理论上讲，各条细胞信号转导通路都能被特异性抑制。目前，针对恶性胶质母细胞瘤的分子靶向药物还处在临床前研究中。但是，多年的研究已证实，原癌基因（EGF和PDGF及其受体）和肿瘤抑癌基因与恶性胶质母细胞瘤发生、发展密切相关，另外，常见的1p、10p、10q、19q和22q杂合性缺失也影响恶性胶质母细胞瘤的基因表现型。这些已有的研究成功为恶性胶质母细胞瘤的分子靶向治疗提供了研究的靶点。

2、分子免疫治疗：胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。目前有几种有前景的溶瘤病毒和疫苗正在临床实验中。

3、电场疗法：电场治疗是利用电场环境阻断细胞有丝分裂的过程，从而达到干预癌细胞增殖的作用。自从2015年FDA批准TTF疗法用于新诊断的胶母细胞瘤之后，电场疗法就一直为人所关注。在美国巴罗神经学研究所的一项大型临床试验中显示，电场治疗被证明可以延长肿瘤患者的生存期并保持生活质量。一项大型临床研究结果表明，将电场加入化疗的人比单独使用化疗的人有更长的生存机会。

4. 激光间质热疗LITT技术：2018年7月发表在Journal of Oncology（IF: 26）上的一篇LITT治疗胶质母细胞瘤的论文，验证了MRI引导的激光间质热疗法（LITT）对于某些患者的胶质母细胞瘤是安全有效的，与目前的标准治疗相比，平均寿命可延长2个月，对于像这样中位生存期只有12月左右的恶性肿瘤患者来说，这确是个不小的进步。

激光间质热疗(Laser Interstitial Thermal Therapy，LITT)是现代精准神经外科的产物，它是MRI磁共振下的一种经皮微创手术，依靠光纤传导近红外激光产生热能作用于靶点，从而选择性地消融病变组织。该技术最大优势在于，不用开颅即可在磁共振的实时引导和监测下，实现对脑深部病变和癫痫病灶的精准消融治疗。加拿大James T. Rutka教授曾多次在神外大会上分享了LITT技术的前沿进展和临床成功案例。教授在临床上的研究方向以儿童颅内肿瘤和癫痫为主，他精于清醒开颅术、显微手术，也是新兴的微创技术——激光间质热疗（LITT）的世界开拓者。值得一提的是，教授对于前沿科技的研究和运用一直走在世界前列，他所在的SickKids医院是较早一批拥有完整LITT技术设备的儿童医院。

案例1：68岁男性，胶质母细胞瘤术后复发，LITT术消融前（A）和消融后（B）。请注意，消融区局限在周围的脑池，保护了邻近的脑干不受损伤。

案例2：45岁男性，间变性少突胶质细胞瘤术后复发，LITT激光消融前（A）和消融后（B）。消融区向沿着中央前沟、避免了损伤初级运动皮层。

案例3：51岁男性，右颞丘脑胶质母细胞瘤术后复发，LITT消融前（A）和消融后（B）显示病灶得以毁损。

5. 纳米外科技术切除：过去三十年来，新技术新材料在手术室的应用已经带来了外科手术的进步和患者预后的改善。尤其是新技术的引入极大改善了癌症患者肿瘤切除率。世界神经外科顾问团成员教授、加拿大SickKids儿童医院脑瘤研究中心主任、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编James T. Rutka教授在其作为第一作者的《Nanosurgical Resection of Malignant Brain Tumors: Beyond the Cutting Edge》论文中解析了其手术团队在基因工程小鼠模型中使用手持式拉曼扫描仪探测及切除胶质母细胞瘤的可能性。他们表明手持式拉曼扫描技术可以准确检测到金二氧化硅表面增强拉曼散射（SERS）纳米粒子进入GBM，从而协助肿瘤精准完全切除。在神经外科的纳米技术方面中，研究展示了如何将新系统更好地应用于手术室，通过改变纳米颗粒的大小，克服血脑屏障带来的障碍，并使纳米颗粒结合物功能化，以便达到治疗目标。最后，通过对实际手持拉曼光谱技术本身的调整，人们可以设想有一天，“纳米外科”手术将成为外科医生装备的一部分。实验数据表明，术中SERS 导航手术切除肿瘤比使用手术显微镜和使用5-ALA技术衍生荧光导航切除术更有优势。相对于静态拉曼显微镜，手持拉曼扫描技术可以带来更好的速度进行术中数据采集，且可以提供术中实时操作指导，并且可用于任何角度的手术床。目前，有些手持式拉曼扫描技术已经在临床实践中使用，这有利于迅速推动纳米技术在神经外科手术中的应用。

6. 使用具有靶向递送增强作用的铂类纳米偶联物和磁共振引导聚焦超声治疗胶质母细胞瘤：加拿大James T. Rutka教授在其另一篇关于GBM的研究论文《Enhancing glioblastoma treatment using

cisplatin-gold-nanoparticle conjugates and targeted delivery with magnetic resonance-guided focused ultrasound》中指出，胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，且具有越来越高的发病率和死亡率。迫切需要一种提高现有药物疗效并增强化疗药物通过血脑屏障递送的技术。作者研究了铂类纳米偶联物与磁共振引导聚焦超声结合以加强胶质母细胞瘤治疗效果。研究表明，与传统游离顺铂药物相比，铂类纳米偶联物极大地抑制了 GBM 细胞的生长，并显示出与放射治疗的显著协同作用。此外，在铂类纳米偶联物处理的细胞中观察到通过 γH2AX 磷酸化增加的 DNA 损伤，以及增加的铂浓度。在体内，铂类纳米偶联物大大抑制了胶质母细胞瘤肿瘤的生长，磁共振引导聚焦超声导致脑组织中血脑屏障通透性和铂类药物递送吸收的增强。我们的研究表明，铂类纳米偶联物和磁共振引导聚焦超声可用于重点增强靶向化疗药物对脑肿瘤的递送。

7. 分子生物学基因治疗研究：自人类基因组计划完成以来，非编码 RNA (ncRNA)已成为一类重要的遗传调节剂。加拿大Rutka教授在《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications 》中讨论了ncRNA 在调节胶质母细胞瘤 (GBM) 形成和进展中的潜在作用，以及开发ncRNA在诊断和治疗GBM中潜能的策略。教授指出，在分子生物学时代，随着先进基因测序技术的发展，已经发现了几种不同类别的 ncRNA，包括 microRNA (miRNA)、非编码 RNA (lncRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 piwi 相互作用的 RNA (piRNA)，这些已被联系到许多重要的发育和疾病过程，并正在被作为临床和治疗靶点。

结语

近几年，研究和临床试验更进一步发展，神经外科医生在临床诊疗时有了更多的治疗手段可供选择，患者也很大程度上缓解了病痛，拥有了更高的生存质量。得了胶质母细胞瘤并不代表“无药可救”，积极尝试各种前沿治疗方式，将使患者最大程度受益。

参考文献：

1.James T. Rutka. Nanosurgical Resection of Malignant Brain Tumors: Beyond the Cutting Edge

2.James T. Rutka. Enhancing glioblastoma treatment using cisplatin-gold-nanoparticle conjugates and targeted delivery with magnetic resonance-guided focused ultrasound

3.James T. Rutka. Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications

4.Journal of Oncology.2018