人工智能通过术前CT图像可同时预测胃癌患者术后腹膜复发和无病生存期

原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet 

《柳叶刀-数字医疗》（The Lancet Digital Health）近日发表一项基于人工智能多任务训练模型预测胃癌患者术后腹膜复发和无病生存期的最新研究。研究创新地开发了一种多任务深度学习模型，可通过术前CT图像准确地同时预测腹膜复发和无病生存期，并在多中心内外部数据集中得到出色的验证。在人工智能（AI）模型的辅助下，临床医生预测腹膜复发的准确度得到了显著的提高。此外，此AI模型还能够从II、III期胃癌患者中区分出最有可能从辅助化疗中获益的人群。该模型的开发有望于指导胃癌的个体化治疗，并选择最有可能从新疗法（如腹腔热灌注化疗）中受益的患者。本研究由南方医科大学南方医院普通外科、广东省胃肠肿瘤精准微创诊疗重点实验室、美国斯坦福大学医学院放射肿瘤科牵头，小荷医疗健康、南方医科大学南方医院医学影像中心、中山大学肿瘤防治中心、西北工业大学计算机科学与工程学院、加州大学戴维斯分校、美国斯坦福大学医学院外科等共同完成。江玉明博士、张志诚博士、袁清玉医师及王玮博士为共同第一作者，李瑞江教授、李国新教授及周志伟教授为共同通讯作者。柳叶刀特别邀请作者团队，为读者带来文章解读。识别二维码或点击文末“阅读原文”，了解原文更多内容。

文章解读

研究背景

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，尽管在综合治疗模式下胃癌的治疗取得了一定的成效，但是胃癌根治性术后的腹膜复发率仍然很高[1-4]。发生腹膜复发的患者预后极差，中位生存期仅有3-6个月[5]。研究显示，腹腔热灌注化疗在腹膜转移疾病的控制和治疗上取得了一定的成效，然而其长期获益仍不清楚，因为该治疗会增加术后并发症，如消化道瘘、粘连性肠梗阻和全身性败血症的发生[6, 7]。倘若能在术前确定哪些患者具有较高腹膜复发风险，将有助于临床医生进行早期干预并精准地选择最有可能从腹腔热灌注化疗等新疗法中获益的患者进行个体化治疗，从而改善预后。因此，构建精准的胃癌腹膜复发预测方法对胃癌的个体化治疗至关重要。

深度学习是一种从医学图像中提取信息的高效方法，可提高预测预后的准确性[8, 9]。然而，传统深度学习模型大多以执行单个预测任务为主，如预测总体生存率等特定终点，存在过度拟合的缺陷。相比之下，单个模型在多个任务学习中，能够通过在相关任务之间共享特征，在提高效率的同时减少过度拟合，并且提高模型的通用性[10]。因此，本研究利用胃癌患者术前CT图像开发了一种多任务深度学习模型，用于同时预测腹膜复发和无病生存期，并利用该模型筛选可以从辅助化疗中获益的患者，通过多中心的外部验证，为临床腹膜复发预测和个体化治疗提供了重要的辅助工具。

研究方法

本研究回顾性地纳入了三个独立队列中的2,320名胃癌患者，其中训练队列包括510名来自南方医科大学南方医院的患者，内部验证队列包括767名南方医院的患者，外部验证队列包括了1,043名来自中山大学肿瘤防治中心的患者。本研究通过利用训练队列中胃癌患者术前的CT图像开发了一种多任务深度学习模型，用于同时预测腹膜复发和无病生存期，并在内部验证队列和外部验证队列中评估了模型预测腹膜复发和预后的准确性。同时，本研究还评估了模型与化疗疗效的关联，以及利用该模型是否有助于提高临床医生预测腹膜复发的能力（图1）。

Figure 1. Study design for the development and validation of a deep learning model to predict peritoneal recurrence and disease-free survival

研究结果

（1）多任务深度学习模型的开发与验证

本研究利用胃癌患者术前CT图像训练了一个深度卷积神经网络预测腹膜复发和无病生存期。通过迭代方式将监督对比学习策略与动态神经网络相结合，多尺度融合CT图像探索了潜在的特征，从而开发了预测腹膜复发和无病生存期的人工智能（AI）模型，并在验证队列中得到了出色的验证。在训练队列中，预测腹膜复发方面的受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.857（95% CI 0.826-0.889），而在内部和外部验证队列中，AUC也达到了0.856（95% CI 0.829-0.882）和0.843（95% CI 0.819-0.866）。同时，利用该模型，研究发现在训练队列中，腹膜复发评分高的患者的5年累积腹膜复发率显著高于低评分患者，分别为49.60%和0.75%（p<0.0001），而在内部和外部验证队列中也发现了类似的结果（图2）。

在AI模型的辅助下，临床医生预测腹膜复发的能力得到了显著的提高。在训练队列中，临床医生在预测腹膜复发方面的灵敏度从0.692显著提高到了0.915，而在内部验证队列和外部验证队列中，临床医生在预测腹膜复发方面的灵敏度也分别从0.596和0.615提高到了0.938和0.944，并在相应的队列中保持了相似的特异性。同样的，研究中的另外两名临床医生在训练队列和两个验证队列中预测腹膜复发的灵敏度也均得到了显著提高（图2）。

Figure 3: Model accuracy for predicting peritoneal recurrence in the training, internal validation, and external validation cohorts

（2）AI模型能够准确地区分生存获益的胃癌患者

本研究评估了AI模型在预测胃癌患者无病生存期方面的性能，发现模型在训练队列、内部验证队列和外部验证队列中预测无病生存期的C指数分别为0.654（95% CI 0.616-0.691）、0.668（95%CI 0.643-0.693）和0.610（95% CI 0.583-0.636）。进一步的分析结果显示，在训练队列中，AI模型高评分患者的无病生存期和总生存期均显著长于低评分患者，并且在内部和外部验证队列中得到了有效的验证（p<0.001）（图3）。研究者同时发现，通过整合深度学习模型和临床病理学风险因素构建的列线图，能够为当前临床实践中使用的TNM分期系统在个体化的生存预测方面提供显著的附加应用价值。

Figure 4: Kaplan-Meier analyses of disease-free survival and overall survival

(3)AI模型能够在II和III期胃癌患者中区分化疗获益人群

本研究除了评估模型在预测腹膜复发和生存期方面的性能外，还进一步评估了模型与II期和III期胃癌患者术后化疗疗效的相关性。通过整合预测腹膜复发和生存的评分将患者重新分为4类后，发现对于第一类患者（腹膜复发率高且生存率低），辅助化疗能够显著提高II期（HR 0.543（95% CI 0.362-0.815），p=0.003）和III期患者（HR 0.531（95% CI 0.432-0.652），p<0.0001）的无病生存率。相反，对于第四类患者（腹膜复发率低且生存率高），辅助化疗并不影响II期（HR 1.559（(95% CI 0.915-2.655），p=0.098）或者III期患者（HR 1.001（95% CI 0.697-1.439），p=0.990）的无病生存期（图4）。

Figure 4: Relationship between the deep learning model and benefit from adjuvant chemotherapy in matched patients with stage II and III gastric cancer

研究结论

在这项针对2,320名胃癌患者的回顾性多队列研究中，研究者们开发和验证了一种多任务深度学习模型，可以根据术前CT图像准确预测胃癌患者根治性手术后的腹膜复发情况和无病生存期。相较于传统的TNM分期系统，该模型在预测腹膜复发和无病生存期上具有独特的优势，即便是在具有相似临床特征的患者中，也能精准区分胃癌腹膜复发高风险患者和生存获益人群，为临床个体化诊疗提供了具有决策意义的参考价值。重要的是，该模型整合了腹膜复发和生存信息后能够用来区分从常规化疗中获益的胃癌患者，有望于指导胃癌的个体化治疗，选择最有可能从新疗法（如腹腔热灌注化疗）中受益的患者，这对当前临床诊疗制定新的辅助治疗策略具有非常重要的参考意义。这些结果值得在未来的随机试验中进行前瞻性验证，以测试研究的AI模型与临床病理学标准相结合的临床效用，从而指导个性化治疗。END

参考文献

1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 68, 394-424 (2018).

2.Noh SH, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 15, 1389-1396 (2014).

3.Jiang Y, et al. Association of Adjuvant Chemotherapy With Survival in Patients With Stage II or III Gastric Cancer. JAMA Surgery 152, e171087-e171087 (2017).

4.Ikoma N, et al. Patterns of Initial Recurrence in Gastric Adenocarcinoma in the Era of Preoperative Therapy. Annals of surgical oncology 24, 2679-2687 (2017).

5.Thomassen I, et al. Chemotherapy as palliative treatment for peritoneal carcinomatosis of gastric origin. Acta Oncol 53, 429-432 (2014).

6.Mi D-H, et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Hyperthermia 29, 156-167 (2013).

7.Yang X-J, et al. Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Improves Survival of Patients with Peritoneal Carcinomatosis from Gastric Cancer: Final Results of a Phase III Randomized Clinical Trial. Annals of surgical oncology 18, 1575-1581 (2011).

8.Mukherjee P, et al. A shallow convolutional neural network predicts prognosis of lung cancer patients in multi-institutional computed tomography image datasets. Nature Machine Intelligence 2, 274-282 (2020).

9.Lou B, et al. An image-based deep learning framework for individualising radiotherapy dose: a retrospective analysis of outcome prediction. The Lancet Digital Health 1, e136-e147 (2019).

10.Zhao W, et al. HOTAIR is a predictive and prognostic biomarker for patients with advanced gastric adenocarcinoma receiving fluorouracil and platinum combination chemotherapy. Am J Transl Res 7, 1295-1302 (2015).

*中文解读仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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